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四川省︱《中藥飲片冷凍干燥技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見！
來源：https://mp.weixin.qq.com/s/YuvdKkO2g_s-m5hBnJMzAA 閱讀次數(shù)：326 發(fā)布時(shí)間:2022-03-17
為指導(dǎo)和規(guī)范冷凍干燥技術(shù)在四川省中藥（民族藥）飲片干燥中的應(yīng)用及質(zhì)量研究，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《省級(jí)中藥飲片炮制規(guī)范修訂的技術(shù)指導(dǎo)原則》等有關(guān)要求，我局組織起草了《四川省中藥飲片冷凍干燥技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。現(xiàn)在官網(wǎng)予以公示，如有意見建議，請(qǐng)于3月22日前反饋我局中藥標(biāo)準(zhǔn)管理辦公室。
一、郵寄地址：成都市青羊區(qū)銀絲街16號(hào)18樓1816號(hào)四川省藥品監(jiān)督管理局中藥標(biāo)準(zhǔn)管理辦公室；信封上注明“《四川省中藥飲片冷凍干燥技術(shù)指導(dǎo)原則》修改意見”字樣。二、聯(lián)系人：趙衛(wèi)權(quán)，電話：028-86633656，郵箱：438391981@qq.com附件：1.四川省中藥飲片冷凍干燥技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）??????2.《四川省中藥飲片冷凍干燥技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》起草說明四川省中藥飲片冷凍干燥技術(shù)指導(dǎo)原則中藥飲片傳統(tǒng)干燥常采用曬干、陰干或烘干。近年來，冷凍干燥技術(shù)應(yīng)用于中藥飲片的干燥，呈增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)，如三七、天麻、枸杞等冷凍干燥飲片,已有省級(jí)地方標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布。由于冷凍干燥應(yīng)用于中藥飲片干燥的歷史較短，基礎(chǔ)研究尚不充分，特別是冷凍干燥對(duì)中藥飲片生物學(xué)性質(zhì)、內(nèi)在成分、質(zhì)量穩(wěn)定性等方面的影響，尚需全面深入的研究。為指導(dǎo)和規(guī)范冷凍干燥技術(shù)在四川省中藥（民族藥）飲片干燥中的應(yīng)用及質(zhì)量研究，加強(qiáng)冷凍干燥飲片的質(zhì)量管理，特制訂本技術(shù)指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則中的“冷凍干燥”，是指將鮮藥材經(jīng)過預(yù)凍后，在真空條件下加熱，水分直接從冰固體升華為蒸汽而除去的干燥技術(shù)。1、遴選的品種應(yīng)有中醫(yī)臨床需求，其基原應(yīng)當(dāng)已收載于法定藥品標(biāo)準(zhǔn)，種植、采收、加工等應(yīng)當(dāng)符合《川產(chǎn)道地藥材全產(chǎn)業(yè)鏈管理規(guī)范及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升示范工程工作方案》相關(guān)技術(shù)原則。2、應(yīng)充分論證冷凍干燥品種的必要性和優(yōu)勢(shì)特色，一般選用不易干燥或采用傳統(tǒng)干燥方法后難于切制或粉碎的藥材品種。3、應(yīng)綜合評(píng)估鮮藥材的產(chǎn)地、運(yùn)輸、儲(chǔ)藏等因素，優(yōu)先選用四川具有資源優(yōu)勢(shì)的地產(chǎn)藥材品種。4、有產(chǎn)地加工特殊要求（如蒸、煮、發(fā)汗等）的品種，應(yīng)按相關(guān)要求加工后再進(jìn)行冷凍干燥。1、冷凍干燥對(duì)中藥飲片生物學(xué)性質(zhì)、內(nèi)在成分、質(zhì)量穩(wěn)定性等方面的影響，應(yīng)進(jìn)行全面研究和評(píng)估，通過詳實(shí)的中藥飲片冷凍干燥與傳統(tǒng)干燥的比較研究數(shù)據(jù)，盡可能全面地反映冷凍干燥中藥飲片與傳統(tǒng)干燥飲片其關(guān)鍵質(zhì)量屬性是否基本一致的詳細(xì)信息及優(yōu)勢(shì)特征，以證明采用冷凍干燥的必要性、科學(xué)性和合理性。2、中藥飲片冷凍干燥，較之于傳統(tǒng)干燥工藝，具有特定的加工條件及要求，應(yīng)通過研究?jī)?yōu)化工藝參數(shù)，在制法項(xiàng)下相對(duì)明確。3、對(duì)于毒性藥材、孕婦禁用或慎用的藥材，應(yīng)對(duì)其安全性進(jìn)行相關(guān)研究。三、研究技術(shù)要求 （一）立題依據(jù)立題依據(jù)應(yīng)該從研究現(xiàn)狀、標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀、產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀、研究目的及意義等方面，闡明制修訂中藥飲片冷凍干燥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的必要性。鮮藥材采集后，應(yīng)制定產(chǎn)地的暫存條件和時(shí)限、從產(chǎn)地運(yùn)輸?shù)缴a(chǎn)廠區(qū)的運(yùn)輸方法、運(yùn)輸過程的保存條件、運(yùn)輸時(shí)限等管理要求。2、鮮藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究無鮮藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的品種，應(yīng)制定內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)鮮藥材進(jìn)行凈制、切制、冷凍干燥、滅菌等工藝研究，應(yīng)確定工藝參數(shù)及相關(guān)生產(chǎn)設(shè)備。一般應(yīng)采用同一批次鮮藥材按照同一工藝連續(xù)生產(chǎn)3批進(jìn)行驗(yàn)證，工藝驗(yàn)證的批量應(yīng)與生產(chǎn)設(shè)備規(guī)模相適應(yīng)。常用的方法有挑選、風(fēng)選、水選、篩選、剪切、刮、削、剔除、刷、擦、碾、撞等。通過研究選擇合適的凈制方法，達(dá)到規(guī)定的凈度要求。根據(jù)需要切制的，一般為趁鮮切制，應(yīng)該明確切片方式、厚度等關(guān)鍵工藝參數(shù)，特別是需要評(píng)估片型對(duì)冷凍干燥的影響。冷凍干燥工藝包括預(yù)凍、升華干燥及解析干燥3個(gè)階段。預(yù)凍階段應(yīng)該明確預(yù)凍的溫度、時(shí)間等關(guān)鍵工藝參數(shù)；升華干燥、解析干燥階段應(yīng)該明確溫度、壓力、時(shí)間等關(guān)鍵工藝參數(shù)。應(yīng)提供冷凍干燥全過程的凍干曲線。特殊需要對(duì)微生物限度進(jìn)行控制的，應(yīng)采取適宜的滅菌方式，研究確定滅菌的關(guān)鍵工藝參數(shù)。采用的直接接觸藥品的包裝材料或容器應(yīng)符合藥用要求，并提供相關(guān)的證明性文件、來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書及選用依據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相容性研究。質(zhì)量對(duì)比研究主要是指針對(duì)來源于同一批鮮藥材，在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模下，同時(shí)開展冷凍干燥和傳統(tǒng)干燥（一般采用特定溫度的烘干法），進(jìn)行兩者的對(duì)比研究。通過質(zhì)量對(duì)比研究，應(yīng)該明確冷凍干燥相對(duì)于傳統(tǒng)干燥的優(yōu)勢(shì)，但又不宜出現(xiàn)本質(zhì)性差異。至少選擇10批鮮藥材，每批至少1kg（貴細(xì)藥材酌減）。對(duì)比研究用樣品鮮藥材應(yīng)為同一批。2、質(zhì)量對(duì)比研究關(guān)鍵點(diǎn)重點(diǎn)關(guān)注兩種干燥方式飲片在大小、色澤、表面特征（如皺縮程度）、質(zhì)地等方面的差異，除了定性的客觀描述外，應(yīng)獲得實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)。大小可測(cè)定長(zhǎng)度、寬度、高度、厚度、直徑等數(shù)據(jù)，與鮮藥材比較，計(jì)算“收縮率”；色澤可通過色彩色差計(jì)或其他方式檢測(cè)；質(zhì)地可通過質(zhì)構(gòu)檢測(cè)儀或其他方式檢測(cè)。重點(diǎn)關(guān)注兩種干燥方式飲片在薄層色譜鑒別的差異，在操作過程中應(yīng)采用定量點(diǎn)樣、固定薄層色譜板等，確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可比性。重點(diǎn)關(guān)注兩種干燥方式飲片在水分、總灰分等的差異。按照《中國(guó)藥典》四部通則0512和0521進(jìn)行研究，比較主要成份色譜峰的個(gè)數(shù)，規(guī)定其相對(duì)保留時(shí)間等。對(duì)比兩種干燥方式飲片的特征圖譜/指紋圖譜，應(yīng)該具有基本一致的物質(zhì)基準(zhǔn)。重點(diǎn)關(guān)注兩種干燥方式飲片主要物質(zhì)成分的含量差異。（六）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究1、飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容主要包括：名稱（品規(guī)）、來源、炮制、性狀、鑒別、檢查、特征圖譜/指紋圖譜、浸出物、含量測(cè)定、性味與歸經(jīng)、功能與主治、用法與用量、貯藏等。2、應(yīng)開展3批次及以上經(jīng)過工藝驗(yàn)證的樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。3、鑒于冷凍干燥是一種特殊的干燥方式，名稱（品規(guī)）與普通干燥飲片一致，以括號(hào)形式備注“凍干”。4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究具體技術(shù)要求參照《中國(guó)藥典》《省級(jí)中藥飲片炮制規(guī)范修訂的技術(shù)指導(dǎo)原則》《四川省中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等。5、直接口服飲片應(yīng)進(jìn)行微生物限度檢查，符合《中國(guó)藥典》相關(guān)要求。按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，通過加速試驗(yàn)（6個(gè)月）和長(zhǎng)期試驗(yàn)（6個(gè)月）考察，確定產(chǎn)品的包裝條件、貯藏條件及保質(zhì)期。對(duì)于“基本原則及要求”中涉及的毒性飲片、孕婦禁用或慎用的飲片，應(yīng)與普通干燥飲片作為對(duì)照，按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)定，進(jìn)行單次給藥毒性、重復(fù)給藥毒性研究。研究必須在通過國(guó)家藥監(jiān)局藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）認(rèn)證的的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文，應(yīng)用3批次經(jīng)過工藝驗(yàn)證的樣品開展自檢研究。1、申請(qǐng)資料紙張統(tǒng)一用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)A4 型規(guī)格，字體采用簡(jiǎn)體中文宋體，字號(hào)不小于小四號(hào)，每項(xiàng)資料均應(yīng)有封面并單獨(dú)裝訂。封面標(biāo)明資料項(xiàng)目名稱、申請(qǐng)人（蓋章）、申請(qǐng)日期、試驗(yàn)單位名稱（蓋章）、地址、聯(lián)系電話、試驗(yàn)負(fù)責(zé)人姓名（簽字）、試驗(yàn)起止日期、原始資料保存地點(diǎn)、聯(lián)系人姓名、電話（含手機(jī)）等。2、涉及到研究過程中的原始資料提交備查，包括必要的數(shù)據(jù)、圖譜、彩色照片、參考文獻(xiàn)等。3、送四川省藥品檢驗(yàn)研究院進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的3批樣品，應(yīng)與申請(qǐng)資料中自檢報(bào)告的樣品同一批號(hào)。包括統(tǒng)一社會(huì)信用代碼、營(yíng)業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證、醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證等。4、不構(gòu)成侵權(quán)承諾書、專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明書5、研究及申報(bào)資料真實(shí)性承諾書5、飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明1.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.中華人民共和國(guó)藥品管理法.20192.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.省級(jí)中藥飲片炮制規(guī)范修訂的技術(shù)指導(dǎo)原則.20183.國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典.20204.國(guó)家藥典委員會(huì).國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(cè)(第四版）.2013《四川省中藥飲片冷凍干燥技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》起草說明為指導(dǎo)和規(guī)范冷凍干燥技術(shù)在四川省中藥（含民族藥）飲片干燥中的應(yīng)用及質(zhì)量研究，加強(qiáng)冷凍干燥飲片的質(zhì)量管理，保障臨床用藥的安全、有效、質(zhì)量穩(wěn)定，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展，四川省藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱“省藥監(jiān)局”）組織起草了《四川省中藥冷凍干燥技術(shù)規(guī)范指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。按照省藥監(jiān)局行政規(guī)范性文件管理辦法相關(guān)要求，2021年9月，中藥標(biāo)準(zhǔn)管理辦公室提出對(duì)中藥冷凍干燥技術(shù)應(yīng)用于中藥飲片炮制進(jìn)行規(guī)范，啟動(dòng)冷凍干燥技術(shù)規(guī)范指導(dǎo)原則的制定工作。2021年9月，中藥標(biāo)準(zhǔn)管理辦公室組織了學(xué)術(shù)界專家、企業(yè)代表等共同討論了冷凍干燥技術(shù)在中藥飲片行業(yè)的應(yīng)用狀況，明確了指導(dǎo)原則的基本框架、基本要求等內(nèi)容。并指定了指導(dǎo)原則的起草人和專家團(tuán)隊(duì)。2021年12月，起草人撰寫形成了指導(dǎo)原則初稿，中藥標(biāo)準(zhǔn)管理辦公室召開了專家會(huì)對(duì)初稿進(jìn)行了修改、討論。2021年12月-2022年2月，中藥標(biāo)準(zhǔn)管理辦公室繼續(xù)組織專家及藥監(jiān)系統(tǒng)內(nèi)部相關(guān)處室人員進(jìn)行了多次討論，最終修訂形成了《征求意見稿》。本指導(dǎo)原則明確了冷凍干燥技術(shù)應(yīng)用于中藥飲片炮制的基本原則和基本要求，包括了鮮藥材研究、凍干工藝研究、成品包裝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究、凍干飲片和傳統(tǒng)干燥飲片的質(zhì)量對(duì)比研究、穩(wěn)定性和安全性評(píng)價(jià)等內(nèi)容。四、需說明的問題 （一）關(guān)于本指導(dǎo)原則涉及名詞的說明本指導(dǎo)原則中的“冷凍干燥”，是指將鮮藥材經(jīng)過預(yù)凍后，在真空條件下加熱，水分直接從冰固體升華為蒸汽而除去的干燥技術(shù)。該定義是在參考生物制品、化學(xué)藥制劑等使用冷凍干燥技術(shù)的概念、定義和原理后，結(jié)合中藥飲片行業(yè)特點(diǎn)進(jìn)行明確。（二）關(guān)于安全性評(píng)價(jià)的說明為保障用藥安全，本指導(dǎo)原則對(duì)于毒性飲片、孕婦禁用或慎用的飲片，要求凍干飲片與普通干燥飲片作為對(duì)照，按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)定，進(jìn)行單次給藥毒性、重復(fù)給藥毒性研究。并且研究過程必須在通過國(guó)家藥監(jiān)局藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）認(rèn)證的的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。（三）關(guān)于本指導(dǎo)原則的適用性本指導(dǎo)原則適用于四川省內(nèi)企業(yè)、研究單位使用冷凍干燥技術(shù)應(yīng)用于中藥（民族藥）飲片干燥中的應(yīng)用及質(zhì)量研究，以及凍干飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的申報(bào)。如國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布了同類技術(shù)指導(dǎo)原則，本指導(dǎo)原則與之不符的，以國(guó)家局發(fā)布的指導(dǎo)原則為準(zhǔn)。
